Sclérodermie Systémique en 100 questions

La meilleure connaissance des mécanismes qui aboutissent au développement de la sclérodermie systémique permet d’envisager des médicaments ayant trois points d’impact différents : les cellules tapissant la face interne des vaisseaux appelées cellules endothéliales vasculaires, les lymphocytes (qui fabriquent les anticorps et sont à l’origine de l’auto réactivité) et les fibroblastes (qui donnent la fibrose de la peau du poumon et des vaisseaux).
La principale avancée thérapeutique de ces quinze dernières années concerne le développement de médicaments ayant pour cible directe ou indirecte la cellule endothéliale. Ce sont les médicaments développés dans l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP).
Trois principales voies métaboliques sont déréglées au cours de l’HTAP associée à la sclérodermie :
• la voie de l’endothéline, qui est retrouvée en excès et qui entraine une contraction des petits vaisseaux ;
• la voie du monoxyde d’azote, produit en quantité insuffisante, et qui s’accompagne d’un défaut de dilatation des petits vaisseaux ;
• la voie de la prostacycline, également  produite en quantité insuffisante et qui limite aussi la dilatation des petits vaisseaux.

Les médicaments ciblant ces 3 voies ont montré leur efficacité au cours de l’HTAP en améliorant les symptômes de la maladie, essentiellement l’essoufflement et pour certains médicaments, les complications de la maladie. Le premier groupe est constitué par les antagonistes des récepteurs de l’endothéline (bosentan, ambrisentan, macitentan).

Parmi les donneurs de monoxyde d’azote, on peut citer le sildenafil et le tadalafil. Le riociguat est un médicament proche activant la guanylate cyclase. Enfin pour palier au déficit en prostacycline, des prostacyclines de synthèse ont été fabriquées administrables par voie injectable intraveineuse (l’époprosténol), sous-cutanée (le tréprostinil) ou par aérosols (iloprost). Un activateur des récepteurs de la prostacycline utilisable par voie orale (le selexipag) vient de montrer son efficacité dans l’HTAP. La combinaison de ces médicaments dès le diagnostic de l’HTAP semble apporter un bénéfice supplémentaire, notamment la combinaison antagonistes des récepteurs de l’endothéline et inhibiteurs de la phosphodiesterase de type 5.

Tous ces médicaments à tropisme vasculaire pourraient aussi avoir un bénéfice sur la fibrose, particulièrement le riociguat. Il est notamment en cours d’évaluation sur la fibrose cutanée des sclérodermies systémiques cutanées récentes. D’autres molécules anti-fibrotiques sont en cours d’évaluation apportant de nouveaux espoirs.

L’approche immunologique est aussi très prometteuse. Certaines cytokines comme l’interleukine 6 semblent jouer un rôle important au cours des premières années de la sclérodermie. Une biothérapie capable de bloquer l’interleukine 6 (le tocilizumab utilisé depuis de nombreuses années dans la polyarthrite rhumatoïde), est en cours d’évaluation dans la sclérodermie systémique. Les informations obtenues par le registre européen de patients atteints de sclérodermie (registre EUSTAR) laissent penser qu’une biothérapie capable de cibler les lymphocytes B (le rituximab commercialisé depuis plusieurs années dans la polyarthrite rhumatoïde) pourrait apporter un bénéfice sur les phénomènes fibrotiques.

Le principe de mise à zéro du système immunitaire par la combinaison de fortes doses d’une molécule de chimiothérapie (le cyclophosphamide) et de serum antilymphocytaire (capable de détruire les lymphocytes très différenciés producteurs d’auto-anticorps peu sensibles au cyclophosphamide et aux immunosuppresseurs en général) , couplée à une autogreffe de moelle osseuse, a démontré qu’il apportait un bénéfice par rapport au traitement conventionnel de la sclérodermie, mais au prix de complications initiales au cours de la première année qui amènent à être prudent dans l’utilisation de cette approche thérapeutique. Cette stratégie est réservée à des formes récentes (> 5 ans) et graves et doit s’effectuer dans des centres spécialisés pour minimiser les risques liés à la procédure. Les 5 années qui viennent vont être essentielles pour démontrer si, par une approche antifibrotique ou par une approche de modulation du système immunitaire, il est possible de modifier l’histoire naturelle de la sclérodermie systémique et de ses complications.